Immunologia riproduttiva: che cos’è, cause, trattamento e come può influire sul raggiungimento della gravidanza

La gravidanza è uno stato fisiologico in cui il sistema immunitario della madre deve riconoscere l’embrione, che porta almeno la metà del corredo genetico discordante, e non attaccarlo affinché la gravidanza possa evolversi in modo favorevole. A tal fine, si verifica una situazione di inattivazione o maggiore tolleranza nel sistema immunitario della madre, in modo che la placenta dell’embrione possa invadere l’utero materno senza che si verifichi un rigetto. Pertanto, il processo di impianto embrionale e il corretto sviluppo della gravidanza dipendono da un delicato equilibrio che consente la tolleranza tra due individui immunologicamente diversi.

Tipi di alterazioni del sistema immunitario

Esistono 2 tipi di alterazioni del sistema immunitario in cui si verifica un attacco da parte del sistema immunitario di determinati organi:

1. Da un lato, c’è il rifiuto immunitario, come ad esempio nei trapianti, in cui le cellule del sistema immunitario identificano le cellule estranee al soggetto e le attaccano per eliminarle. Potremmo dire che in questo caso il sistema immunitario sta esercitando la sua funzione di proteggerci da ciò che considera “estraneo”.
2. Un’altra alterazione del sistema immunitario si verifica quando identifica come estraneo ciò che è proprio, come accade nelle malattie autoimmuni. Ciò può portare alla cessazione della funzione dell’organo o degli organi colpiti. L’esempio più rappresentativo è il lupus eritematoso sistemico.

Senza dubbio possiamo affermare che sia l’impianto embrionale che il corretto sviluppo di una gravidanza sono fenomeni immunologici in cui è fondamentale la partecipazione del sistema immunitario, essendo la gravidanza uno stato di immunotolleranza transitoria.

Conoscenza del sistema immunitario rispetto alla gravidanza

Nonostante ciò, ad oggi, il meccanismo attraverso il quale si produce questa “tolleranza transitoria” da parte del sistema immunitario della madre è praticamente sconosciuto agli specialisti in medicina riproduttiva. Si stanno compiendo grandi progressi nella ricerca in questo specifico settore, ma è difficile indagare sulle possibili cause poiché, come abbiamo detto, questa situazione si verifica solo durante la gestazione e non è quindi estrapolabile ad altre situazioni della vita, e durante la gravidanza la ricerca medica sull’uomo è molto limitata.

Il fattore immunologico nel mancato impianto embrionale e poliabortività

È stato ipotizzato che il malfunzionamento del sistema immunitario della madre potrebbe essere una possibile causa di due delle situazioni che riscontriamo frequentemente nella pratica della medicina riproduttiva: il fallimento ricorrente dell’impianto (assenza di gravidanza dopo almeno 3 trasferimenti di embrioni cromosomicamente normali) e la perdita gestazionale ricorrente (aver subito due o più aborti). Tuttavia, si tratta di un’ipotesi attualmente oggetto di ricerca.

Tenendo conto dei diversi modi in cui il sistema immunitario può causare patologie, potremmo utilizzare due teorie per spiegare diverse situazioni che potrebbero portare a fallimenti dell’impianto o aborti ripetuti.

Sono state descritte alcune varianti genetiche nelle cellule del sistema immunitario (cellule Natural Killer) che potrebbero aumentare il rischio di rigetto embrionale (sistema KIR-HLA-C), anche se questa ipotesi è attualmente in fase di ricerca clinica.

1. Potrebbero esserci alterazioni a livello delle cellule del sistema immunitario della madre, sia a livello uterino che a livello sistemico, che circolano nel flusso sanguigno. Se esiste un ambiente “proinfiammatorio”, queste cellule del sistema immunitario agirebbero con maggiore probabilità sull’embrione che si annida nell’utero, e ciò potrebbe spiegare il maggior rischio in questi casi di fallimento ricorrente dell’impianto e di perdite gestazionali precoci. In alcuni casi potrebbe anche spiegare un’invasione errata della parete uterina da parte del trofoblasto (cellule che sviluppano la placenta) embrionale e comportare un rischio maggiore di alcune complicanze durante la gravidanza, come la preeclampsia.
2. In secondo luogo, la presenza di anticorpi nel sangue materno associati a diverse malattie autoimmuni potrebbe aumentare il rischio di queste complicanze. Infatti, la presenza di anticorpi antifosfolipidi nel sangue materno è una delle cause dimostrate di aborto ricorrente. È importante sottolineare che per la maggior parte delle malattie immunologiche i dati a nostra disposizione sono scarsi e controversi.
3. Sono state descritte alcune varianti genetiche nelle cellule del sistema immunitario (cellule Natural Killer) che potrebbero aumentare il rischio di rigetto embrionale (sistema KIR-HLA-C), anche se questa ipotesi è attualmente in fase di ricerca clinica.

Trattamenti per alterazioni del sistema immunitario nella riproduzione

Poiché le conoscenze fisiopatologiche sulle alterazioni del sistema immunitario e sui disturbi dell’impianto e dell’evoluzione della gravidanza sono scarse, anche la ricerca di soluzioni e trattamenti è irregolare e la maggior parte di questi trattamenti viene prescritta in modo empirico, senza solide prove a sostegno.

1. Sono stati utilizzati diversi trattamenti per modificare la risposta immunitaria all’impianto e all’instaurarsi della gravidanza. Uno dei farmaci più utilizzati sono i corticosteroidi, ma vengono utilizzati anche altri farmaci come l’idrossiclorochina.
2. Altre strategie che sono state proposte sono le gammaglobuline per via endovenosa e gli intralipidi. Poiché le prime presentano molti più effetti collaterali rispetto alla seconda opzione, oltre a un costo molto più elevato, associato alla scarsa evidenza a favore del loro uso, si può affermare che l’uso delle gammaglobuline per via endovenosa è sempre più limitato.
3. Attualmente esistono diverse linee di ricerca con farmaci immunomodulatori utilizzati per il trattamento delle malattie autoimmuni.
4. Va sottolineato che il trattamento della sindrome antifosfolipidica viene effettuato con basse dosi di antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico e l’eparina a basso peso molecolare.
5. Altre strategie che sono state proposte, specialmente nei casi di incompatibilità del sistema KIR materno con l’HLA-C dell’embrione, sono il trasferimento di un singolo embrione per ridurre il rischio di rigetto “stimolando” il meno possibile il sistema immunitario materno e la selezione di donatori HLA C compatibili nei trattamenti di donazione di gameti.

La realtà è che tutte queste terapie, ad eccezione del caso della sindrome antifosfolipidica, sono considerate sperimentali. Poiché l’evidenza sull’uso di questi farmaci è ancora in fase di ricerca ed è molto limitata, e poiché si tratta di farmaci non esenti da effetti collaterali, la loro prescrizione deve essere sempre effettuata in un contesto clinico da uno specialista in medicina riproduttiva.

Dott.ssa Cristina García-Ajofrín, ginecologa presso l’Instituto Bernabeu.