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Du rajeunissement ovarien à l’activation folliculaire, stratégies pour les patientes avec faible réserve ovarienne

Du rajeunissement ovarien à l’activation folliculaire, stratégies pour les patientes avec faible réserve ovarienne

Pour différents facteurs, fondamentalement socio-économiques, y compris les progrès médicaux (disponibilité et usage répandu de la contraception), il existe une tendance démographique croissante qui consiste à retarder le début de la recherche de gestation et particulièrement dans les pays occidentaux : cela se traduit par de nombreux problèmes de fertilité causés principalement par l’âge, ce qui conduit les professionnels de ce secteur à étudier de nouvelles voix et techniques comme le rajeunissement ovarien pour la gestion du vieillissement ovarien et de la faible réserve.

Progrès dans les connaissances

Ces dernières années, le service de Médecine Reproductive a exploré plusieurs initiatives dans le but d’essayer d’inverser l’impact de l’âge dans le processus de reproduction. Une de ces aires de recherche est liée au concept de la « réactivation » des cellules souches et des follicules restants (avec des ovules potentiels) dans l’ovaire.

Jusqu’à il y a pas longtemps, la science médicale acceptait que la vie reproductive de la femme dépende uniquement d’une réserve fixe d’ovules disponibles dès la naissance et qui était totalement épuisée à la ménopause. Cependant, ce concept a été questionné dernièrement par plusieurs études qui suggèrent l’existence desdites cellules souches ovariennes. Cette découverte, associée au fait contrasté que même après la ménopause l’ovaire contient approximativement 1 000 follicules restants constituent la base desdites « techniques de rajeunissement ovarien ».

Voies de recherche au stade expérimental pour le « rajeunissement de l’ovaire »

Nous aborderons certaines de ces techniques

Augment

Cette technique impliquait la réalisation d’une chirurgie laparoscopique pour extraire une partie de l’ovaire dans laquelle des structures similaires à des « cellules souches ovariennes » étaient a posteriori identifiées et depuis lesquelles étaient extraites des mitochondries (la source d’énergie des cellules). En second lieu, la patiente réalisait une fécondation in vitro et ces mitochondries étaient introduites (pendant l’ICSI) dans les ovules capturés pour ensuite les féconder et générer des embryons « plus sains ». Toutefois, après la présentation à la conférence ESHRE 2018 d’une étude qui ne montrait aucune amélioration en pratiquant cette technique chez des patientes à faible réserve ovarienne, la technique AUGMENT a cessé d’être appliquée dans la pratique clinique.

ASCOT

Plus récemment, à l’Hôpital La Fé de Valence (Espagne), un nouveau concept dénommé ASCOT (sigles anglais pour Transplantation Ovarienne Autologue (de la propre patiente) de Cellules Souches) a été exploré. Dans ce cas, la patiente (atteinte de faible réserve ovarienne) reçoit cinq injections sous-cutanées d’un médicament utilisé en hématologie (nom: filgrastim, également appelé facteur stimulant de colonies de granulocytes ou G-CSF) dans l’objectif de stimuler la moelle osseuse pour produire différents types cellulaires sanguins (parmi eux des cellules souches adultes appelées précurseurs hématopoïétiques) et libérées dans le torrent sanguin duquel elles sont postérieurement extraites et filtrées. Dans une deuxième étape, on procède à une intervention « semi-invasive » (selon les auteurs) qui consiste à introduire un cathéter dans la cuisse interne de la patiente (via l’artère fémorale) et de là le diriger vers un des ovaires ; finalement, on injecte dans l‘ovaire ces cellules souches hématopoïétiques adultes dans le but de « stimuler la production d’ovocytes ». Quelques semaines plus tard, la patiente reçoit un traitement destiné à la stimulation ovarienne et on réalise une FIV. Récemment (août 2018), les conclusions de cet essai pilote (réalisé sur une quinzaine de patientes) ont été publiées dans la revue américaine Fertility and Sterility. Après l’administration de l’ASCOT, 15 patientes ont réalisé un total de 28 cycles de FIV, les embryons générés ont été analysés génétiquement avant d’être transférés ; seulement un sur six s’est avérés être génétiquement sain (16 %) et après les transferts d’embryons, seule une gestation a débouché sur une évolution satisfaisante. Par ailleurs, une autre patiente est tombée naturellement enceinte, et, donnée intéressante, la seule patiente à être tombée enceinte après une FIV est retombée enceinte et cette fois-ci de manière naturelle. Au total, trois bébés vivants. Les auteurs concluent : « Plus d’études sont nécessaires pour valider les résultats d’une population plus importante et plus homogène, ainsi que pour réaliser un suivi des résultats reproductifs, avant de considérer ASCOT comme une alternative réelle au traitement des patientes ayant une fonction ovarienne compromise. »

Activation des follicules endormis

L’initiative décrite au Japon par le Dr. Kawamura (2013) mérite une mention particulière ; cet auteur nous parle, non pas de « rajeunissement ovarien » mais plutôt de l’ « activation des follicules dormants » et se centre sur un groupe spécifique de patientes : celles ayant un échec ovarien précoce (ménopause à un âge précoce). Ces patientes représentent sans doute la population qui pourrait bénéficier le plus de cette application clinique du concept des cellules souches ovariennes. Malgré tout, la technique décrite par Kawamura, se trouve être également invasive, car elle requiert des procédures laparoscopiques (pour extraire du tissu ovarien, le traiter et ensuite le réintroduire une fois « activé » dans l’ovaire), l’objectif est le même: stimuler la « activation » des follicules restants dans l’ovaire. L’auteur a décrit la restauration du cycle menstruel chez ces patientes (au moins de manière temporaire) et même les femmes enceintes.

Plasma Riche en Plaquettes (PRP)

En ligne avec le concept de Kawamura, des recherches récentes suggèrent que l’administration intraovarienne de plasma riche en plaquettes (PRP) pourrait « activer l’ovaire », en augmentant le nombre d’ovules obtenus. Cette méthode à l’avantage d’être moins invasive, car le plasma est extrait à partir d’un échantillon sanguin (identique à une analyse ordinaire) de la propre patiente. Le PRP obtenu est introduit dans les deux ovaires par une ponction transvaginale sous sédation, sans qu’aucune hospitalisation ne soit requise. Il peut être administré dans le même processus que celui de l’extraction des ovules, et chez des patientes qui seront soumises à des stimulations postérieures. Les études dans ce domaine, bien que limitées, sont prometteuses. En savoir plus sur le lien suivant

Attentes

Le concept initial de « rajeunissement de l’ovaire » a évolué vers celui d’« activation des follicules ovariens ». Il est un domaine d’intérêt scientifique croissant.  Certaines des initiatives initiales ont disparu pour manque de preuve et d’autres sont au stade expérimental de développement. Les efforts actuels se focalisent sur offrir des alternatives moins invasives. Bien qu’il n’existe aucun traitement pour l’insuffisance ovarienne, les récents progrès en biologie ovarienne ont rendu possible la réalisation de stratégies thérapeutiques qui méritent d’être explorées.

Il est toutefois probable que la possibilité de régénération ovarienne adulte chez des humains, y compris si elle est faisable, soit peu significative concernant l’amélioration de la qualité ovocytaire et la fonction endocrine. Spécialement dans les cas pour lesquels ces dernières diminuent en raison de l’épuisement folliculaire et du fonctionnement ovarien en général lié à l’inexorable passage de l’âge.

Références

  1. Herraiz S, et al. Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders. Fertil Steril. 2018 Aug;110(3):496-505.
  2. O-210. E. Labarta Demur, et al. Autologous mitochondrial transfer as a complementary technique to ICSI to improve oocyte and embryo quality in IVF patients. A Randomized Pilot Study. Abstracts of the 34th Annual Meeting of the ESHRE 2018 , Barcelona, Spain 1 to 4 July 2018.
  3. Kawamura K, et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Oct 22;110(43):17474-9.
  4. Sfakianoudis K, Simopoulou M, Grigoriadis S, Pantou A, Tsioulou P, Maziotis E, Rapani A, Giannelou P, Nitsos N, Kokkali G, Koutsilieris M, Pantos K. Reactivating Ovarian Function through Autologous Platelet-Rich Plasma Intraovarian Infusion: Pilot Data on Premature Ovarian Insufficiency, Perimenopausal, Menopausal, and Poor Responder Women. J Clin Med. 2020 Jun 10;9(6):1809. doi: 10.3390/jcm9061809. PMID: 32532000; PMCID: PMC7355907.

Dr. Juan Carlos Castillogynécologue de l’Instituto Bernabeu.

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